Die Neurofibromatosen sind eine Gruppe von genetischen Erkrankungen, die hauptsächlich das Nervensystem betreffen. Zwar werden zu den Neurofibromatosen mehrere Krankheiten gezählt, klinisch von Bedeutung sind vor allem die Neurofibromatose vom Typ 1 (NF1, Von-Recklinghausen-Erkrankung), die Neurofibromatose vom Typ 2 (NF2, zentrale Neurofibromatose, bilaterales Akustikusneurinom) und die Neurofibromatose vom Typ 3 (NF3, Schwannomatose). Die Krankheiten können komplexe Gesundheitsprobleme verursachen. Ihnen gemeinsam ist, dass sich verschiedene Arten von gutartigen Tumoren entwickeln können.

ICD-Codes für diese Krankheit: Q85.0

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Definition: Neurofibromatosen

Die Neurofibromatosen sind genetische Erkrankungen, die entweder an die Nachkommen vererbt oder aber als Neumutation, meist in der Keimzellentwicklung, angelegt werden. Zu dieser Gruppe gehört auch die Neurofibromatose Typ 1, die zu den häufigsten genetischen Erkrankungen zählt. Etwa eine von 3000 bis 4000 Personen ist davon betroffen. Die anderen Typen kommen allerdings deutlich seltener vor. In Deutschland sind etwa 40.000 Menschen von einer dieser Krankheiten betroffen. Bei etwa 50 Prozent der Patienten mit Neurofibromatose ist die Erkrankung auf eine genetische Veränderung während der Keimzellbildung (durch eine so genannte Keimbahnmutation oder Neumutation) zurückzuführen - dies ist, verglichen mit anderen genetischen Erkrankungen, ein sehr hoher Anteil. Bei der anderen Hälfte wurde die genetische Anlage von den Eltern auf die Kinder übertragen.

Einteilung der Neurofibromatose

Zu den Neurofibromatosen werden mehrere Erkrankungen gezählt. Sie unterscheiden sich zum einen in dem Gen beziehungsweise dem Chromosom, das durch eine Mutation verändert ist, und zum anderen den Symptomen. Klinisch bedeutsam sind insbesondere die Typen 1, 2 und 3.

Neurofibromatose Typ 1 (NF1)

Die auch als Morbus Recklinghausen oder Von-Recklinghausen-Erkrankung bezeichnete Erkrankung basiert auf Veränderungen im NF1-Gen, das auf Chromosom 17 liegt. Dieses Gen kodiert für ein Protein namens Neurofibromin, das in den Zellen Einfluss auf Regulationsvorgänge nimmt. Funktioniert die Zellregulation nicht mehr korrekt, können zum Beispiel Tumoren entstehen. Mit einer Häufigkeit von 1:3000 bis 1:4000 gehört die NF1 zu den häufigsten genetischen Erkrankungen. Klinisch äussert sich die Neurofibromatose Typ 1 unter anderem durch Hautflecken, Neurofibrome (gutartige Tumoren bestimmter Nerven- und Bindegewebszellen) und Knötchen in der Iris.

Neurofibromatose Typ 2 (NF2)

Diese Form der Erkrankung, die auch als zentrale Neurofibromatose oder bilaterales Akustikusneurinom bezeichnet wird, kommt wesentlich seltener vor. Rund eine Person pro 50.000 Einwohner ist an NF2 erkrankt, das Verhältnis von Patienten mit NF1 zu Patienten mit NF2 beträgt also grob gerundet 15 zu 1. Beim Typ 2 ist eine Mutation im NF2-Gen, das auf dem Chromosom 22 liegt, ursächlich für die Entstehung der Krankheit. Die genaue Rolle des Genprodukts, das Schwannomin oder Merlin genannt wird, ist noch nicht richtig verstanden. Es scheint eventuell eine Funktion in der Signalübermittlung von Wachstumsfaktoren und nach Zelladhäsion (Zellbindung) zu spielen. Klinisch ist die Neurofibromatose Typ 2 durch Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems, insbesondere durch Schwannome (gutartige Tumoren der Nervenscheide, die aus Schwann-Zellen besteht), gekennzeichnet.

Neurofibromatose Typ 3 (NF3) - Schwannomatose

Diese Form der Neurofibromatose, die auch Schwannomatose genannt wird, ist ebenfalls ein sehr seltene Erkrankung. Die Krankheitshäufigkeit wird je nach Studie auf etwa 1:25.000 bis 1:70.000 geschätzt. Da die Schwannomatose klinisch der NF2 ähnelt (Entstehung von Tumoren des Nervensystems, insbesondere Schwannome, deutlich seltener Meningeome), gibt es in der Praxis mitunter Abgrenzungsprobleme, sodass die Schwannomatose manchmal nicht korrekt diagnostiziert wird. Bei etwa der Hälfte der Patienten mit Schwannomatose hat man Mutationen im SMARCB1-Gen, das ebenfalls wie das NF2-Gen auf Chromosom 22 liegt, gefunden. Zur Funktion des Genprodukts ist allerdings noch sehr wenig bekannt.

Symptome einer Neurofibromatose

Symptome bei Neurofibromatose Typ 1

Bei Typ 1 treten die ersten Symptome bereits im Säuglings- oder Kleinkindalter auf. Mit fünf Jahren ist nahezu bei allen Personen, die das veränderte Gen besitzen, die Erkrankung ausgebrochen. Die Ausprägung der Symptome kann allerdings ganz unterschiedlich sein.

So können zum Beispiel bereits bei der Geburt oder kurz nach der Geburt Pigmentstörungen sichtbar sein. Da diese Flecken eine hellbräunliche Färbung aufweisen, werden sie auch Milchkaffee- oder Café-au-lait-Flecken genannt. Zu Beginn sind sie nur wenige Millimeter gross, können aber mit zunehmendem Alter wachsen. Darüber hinaus kann es zu Hautbildern kommen, die den Sommersprossen sehr ähnlich sehen (so genannte Lentigines). Vor allem der Bereich der Achseln oder der Leisten kann hiervon betroffen sein.

Liegen wenigstens zwei so genannte Lisch-Knötchen - kleine Knoten bräunlicher Farbgebung, die sich auf der Iris (Regenbogenhaut) des Auges zeigen und auch Iris-Hamartome genannt werden - vor, ist dies ebenfalls ein Anzeichen für eine Neurofibromatose des Typs 1. Das Sehen beeinträchtigen sie aber nicht.

Bei dieser Erkrankung können gutartige Tumoren bestimmter Nerven- und Bindegewebszellen, so genannte Neurofibrome, in oder unter der Haut und in jedem Körperteil auftreten. Diese meist knotigen, manchmal auch netzartig wachsenden Geschwulste treten häufig erst ab der Pubertät auf und vermehren sich im Laufe der Zeit oder werden grösser. Zwar handelt es sich hierbei um gutartige Veränderung, allerdings können sie sich auch in einigen Fällen zu bösartigen Tumoren weiterentwickeln. Auch am Sehnerv können sich Geschwulste bilden. Diese werden Optikusgliome genannt, die dann auch Sehstörungen hervorrufen können.

Ein weiterer Hinweis auf die Krankheit sind typische Veränderungen der Knochen, wie eine Fehlbildung des Knochens hinter der Augenhöhle (so genannte Keilbeindysplasie), die sich häufig durch ein hervorgetretenes oder seltener durch ein nach unten verschobenes Auge zeigt, oder eine Verdünnung der langen Röhrenknochen (zum Beispiel eine Schienbeinfehlstellung, das heisst eine übermässige Krümmung des Unterschenkels). Im Bereich der Wirbelsäule kann es darüber hinaus zu Verkrümmungen (Skoliose) kommen.

Ebenso werden relativ häufig Lern-, Leistungs- und Verhaltensstörungen sowie Herz-Kreislauf-Erkrankungen angetroffen. Ein etwas langsameres Körperwachstum bei schnellerem Wachstum des Kopfes kann ebenfalls beobachtet werden, teilweise einhergehend mit Kopfschmerzen oder Erbrechen.

Symptome bei Neurofibromatose Typ 2

Die Symptome des Typ 2 setzen meist erst zu einem wesentlichen späteren Zeitpunkt ein. Auch unterscheiden sich die Symptome weitestgehend von denen des Typs 1. So sind zum Beispiel die Café-au-lait-Flecken entweder gar nicht oder in wesentlich geringerer Menge vorhanden. Dagegen sind Tumoren im Nervensystem, insbesondere im Gehirn an den Hirnnerven und in der Wirbelsäule, sehr häufig. Fast alle Patienten entwickeln Akustikusneurinome, das sind Tumoren am rechten und linken Hörnerv.

Beim Typ 2 treten aufgrund der Tumoren typischerweise zunächst Probleme mit dem Hören, auch ein Tinnitus, oder Schwindel auf, manchmal auch neurologische Ausfälle (zum Beispiel Empfindungsstörungen, Schmerzen in Armen und Beinen, Lähmungen) oder Sehstörungen. Darüber hinaus können gutartige Hauttumoren und Veränderungen an den Augen (zum Beispiel Schielen oder Linsentrübungen) auftreten.

Symptome bei Neurofibromatose Typ 3 - Schwannomatose

Die ersten Symptome treten meist zwischen dem zweiten und vierten Lebensjahrzehnt auf. Das am häufigsten auftretende Symptom bei NF3 sind Schmerzen, die in Zusammenhang mit der Grösse, Anzahl und Lokalisation der Tumoren stehen. Die Schwannome finden sich hauptsächlich an den peripheren Nerven und den Spinalnerven, in nur etwa fünf Prozent der Fälle entstehen Meningeome (Tumor, der von einer Hirnhaut ausgeht). Auch werden gelegentlich Gewebewucherungen und Muskelschwäche beobachtet, aber keine Hautveränderungen und auch keine Hauttumoren.

Diagnose der Neurofibromatose

Diagnose der Neurofibromatose Typ 1

Die Diagnose der NF1 kann meist schon aufgrund der typischen Symptome gestellt werden. Skelettveränderungen lassen sich mithilfe einer Röntgenuntersuchung beurteilen. Bei Kopfschmerzen oder Erbrechen mit rascherem Kopfwachstum sollte eine Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemacht werden. Das MRT wird auch zur Diagnose von Tumoren eingesetzt. Der Augenarzt sollte Betroffene mindestens einmal jährlich auf Sehstörungen hin untersuchen.

Die Café-au-lait-Flecken sind häufig das erste Merkmal, das auf eine NF1 hinweist. Da das zweite und weitere Merkmale häufig erst später auftreten (teilweise sogar erst nach der Pubertät), lässt sich die endgültige Diagnose oft erst Jahre später sichern. Ein regelmässige Kontrolle ist daher sehr wichtig.

Erst wenn mindestens zwei der folgenden sieben Merkmale zutreffen, kann die Diagnose gestellt werden:

  • Sechs oder mehr Café-au-lait-Flecken
  • Sommersprossenartige Pigmentierung der Achselhöhlen und/oder der Leistengegend
  • Zwei oder mehr Neurofibrome
  • Zwei oder mehr Lisch-Knötchen
  • Skelettveränderung
  • Optikusgliom
  • Ein Verwandter ersten Grades (Elternteil oder Geschwister), bei dem NF1 nach diesen Kriterien diagnostiziert wurde

Diagnose der Neurofibromatose Typ 2

Die Diagnose der NF2 kann durch körperliche, audiologische (wie Hörtests, Ableitung von akustisch evozierte Potenzialen, das sind bestimmte Hirnströme), neurologische (zum Beispiel Bestimmung der Nervenleitgeschwindigkeit) und bildgebende Untersuchung (MRT, CT) gestellt werden. Auch eine augenärztliche Kontrolle sollte jedes Jahr durchgeführt werden.

Dabei können folgende Kriterien zugrunde gelegt werden:

  • Tumor (Schwannom) an einem oder beiden Hörnerven
  • Andere (Hirn-)Tumoren, wie Neurofibrome, Gliome, Meningeome
  • Neurologische und andere Komplikationen, wie zum Beispiel beidseitige Schwerhörigkeit, Lähmung des Gesichtsnervs (Fazialisparese), Tumoren unter der Haut, Linsentrübung (Katarakt)

Diagnose der Neurofibromatose Typ 3 - Schwannomatose

Wie bei den beiden anderen Typen kommen körperliche, audiologische, neurologische, augenärztliche und bildgebende Untersuchungen zur Anwendung. Dabei ist die Abgrenzung aufgrund der Klinik insbesondere zur NF2 schwierig. Folgende Kriterien werden bei der Diagnose mit berücksichtigt:

  • Mindestens zwei Schwannome, die nicht in der Haut liegen.
  • Es liegt kein Akustikusneurinom vor.
  • Verwandte ersten Grades sind an Schwannomatose erkrankt.

Für alle Formen der Neurofibromatose git, dass sich die Betroffenen regelmässig beim Arzt vorstellen sollen. Nur so können sich Verschlechterung und das Auftreten von bäsartigen Tumoren rechtzeitig erkannt werden. Und in bestimmten Situationen kann auch eine genetische Untersuchung ratsam sein.

Behandlung der Neurofibromatose

Die Neurofibromatose ist nicht heilbar. Bei der Behandlung kann es also lediglich darum gehen, die Symptome zu lindern und eine Verschlechterung zu vermeiden.

So können zum Beispiel die Neurofibrome operativ entfernt werden. Dies ist vor allem dann angebracht, wenn sie zu Schmerzen führen oder wenn sie sich bösartig verändern. Da die Tumoren im Gehirn oft nicht operativ entfernt werden, trifft der Arzt in Rücksprache mit dem Patienten die Entscheidung, ob eine Bestrahlung des betroffenen Areals erfolgt.

Bei einem Optikusgliom kann abhängig vom Untersuchungsbefund eine Operation, eine Strahlentherapie oder eine Chemotherapie erforderlich werden. Allerdings verursachen viele Tumoren am Sehnerv keine Beschwerden, sodass auch keine Therapie erforderlich ist.

Die Keilbeindysplasie Bedarf in der Regel keiner Therapie. Die Fehlbildung kann aber durch kosmetische Operationen verbessert werden.

Eine Skoliose kann in leichteren Fällen mit einem Korsett, in schweren Fällen operativ behandelt werden.

Bei körperlichen und psychischen Entwicklungsverzögerungen können spezielle Übungen eingesetzt werden.

Café-au-lait-Flecken, Lisch-Knötchen und die sommersprossenartige Pigmentierung müssen nicht behandelt werden.

Die Therapie der Tumoren im Gehirn und an den Nerven bei Neurofibromatose Typ 2 erfolgt meist chirurgisch, seltener mittels Strahlentherapie. Allerdings wird eine Operation so lange wie medizinisch vertretbar hinausgezögert, da ein Eingriff an Nerven immer mit einem erhöhten Risiko verbunden ist. Es müssen immer die Vorteile und die Risiken gegeneinander abgewogen werden.

Die Nervenschmerzen bei Neurofibromatose Typ 3 werden mit Medikamenten wie Gabapentin und Pregabalin, teilweise auch mit Antidepressiva behandelt. Auch Substanzen zur Stimmungsstabilisierung, wie Lamotrigen oder Valproinsäure, haben sich als wirksam erwiesen. Es kann auch versucht werden, die auf die Nerven drückenden Tumoren operativ zu entfernen, wobei hier aufgrund des erhöhten Risikos eine grosse Erfahrung des Chirurgen erforderlich ist.

Prognose bei Neurofibromatose

Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 müssen regelmässig kontrolliert werden, da der Verlauf der Erkrankung nicht vorausgesagt werden kann, der Schweregrad stark variiert und ein erhöhtes Risiko für bösartige Tumoren besteht. Die Entwicklung von schweren Komplikationen, wie die Gesichts- oder Beinveränderungen, wurde bisher nur in den ersten Lebensjahren beobachtet, sie treten sind insgesamt sehr selten auf. Auch ist es äussert unwahrscheinlich, dass Betroffene alle Komplikationen entwickeln.

Insgesamt können viele Patienten mit Neurofibromatose aber ein weitestgehend normales Leben führen, wenngleich die Lebenserwartung bei einem gewissen Teil der Patienten reduziert ist. Dies hängt aber vor allem vom Krankheitsverlauf und dem Erfolg der Therapie einzelner Symptome ab.

Quellen

  • Ardern-Holmes S et al. (2016) Neurofibromatosis Type 2: Presentation, Major Complications, and Management, With a Focus on the Pediatric Age Group. Journal of Child Neurology 32(1):9-22
  • Dhamija R et al. (2018) Schwannomatosis. GeneReviews
  • Evans DG (2018) Neurofibromatosis 2. GeneReviews
  • Friedman JM (2018) Neurofibromatosis 1. GeneReviews
  • Hirbe AC, Gutmann DH (2014) Neurofibromatosis type 1: a multidisciplinary approach to care. The Lancet 13(8): 834-843
  • Mautner V-F (2016) Neurofibromatose Typ 1. Patientenorientierte Krankheitsbeschreibung aus dem ACHSE Netzwerk. Bundesverband Neurofibromatose, Hamburg
  • Mautner V-F, Farschtschi S (2016) Schwannomatose. Patientenorientierte Krankheitsbeschreibung aus dem ACHSE Netzwerk. Bundesverband Neurofibromatose, Hamburg
  • Orphanet (2002) Artikel: Neurofibromatose Typ 1; Neurofibromatose Typ 2. Orphanet - Das Portal für seltene Krankheiten und Orphan Drugs